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La « control strategy », version ICH, pour une flexibilité réglementaire

Elément essentiel pour évaluation par les autorités réglementaires, lors du dépôt du dossier d’enregistrement, la stratégie de contrôle doit définir tous les moyens concrètement mis en œuvre permettant de justifier de la maîtrise de la qualité du produit fabriqué et de son procédé d’obtention au regard du risque patient. Si la démonstration qu’un procédé de fabrication pharmaceutique garantit que le produit final répond à ses critères de qualité a toujours été une exigence, la stratégie de contrôle traditionnelle évolue aujourd’hui vers une déclinaison innovante, permise par l’approche de développement « Quality by Design ».

 Le concept de stratégie de contrôle (Control Strategy) est défini par l’ICH comme un ensemble prévu de contrôles, déduits de la compréhension du produit et du procédé, qui démontrent la maîtrise du procédé et la qualité du produit, pour garantir le respect de ses Attributs Qualité Critiques (ou Critical Quality Attributes, CQA). La stratégie de contrôle, issue d’une démarche QbD, doit être prévue, designée, et maintenue dans l’optique de la mise en application du triptyque ICH Q8/Q9/Q10, repris dans le guide ICH Q11. Il convient de faire évoluer la stratégie de contrôle pour assurer le respect en continu des attributs qualité critiques du produit qui, collectivement, garantissent l’innocuité et l’efficacité du produit au regard du risque patient.

La stratégie de contrôle est requise quelle que soit la démarche adoptée, traditionnelle ou renforcée (QbD). Si le produit et le procédé ont été développés et caractérisés dans une démarche QbD, l’établissement de la stratégie de contrôle initiale sera fondée sur la compréhension du produit et du procédé. Dans le cas où le produit et le procédé n’ont pas été développés selon cette démarche, la stratégie de contrôle reposera sur les points de contrôle du procédé et les spécifications libératoires. Le guide ICH Q11 incite à proposer une stratégie de contrôle mixte, combinaison entre l’approche innovante pour les CQA les mieux caractérisés et une approche plus « traditionnelle » pour les CQA assurés par le contrôle. La garantie qu’un moyen de contrôle mis en œuvre à une étape de procédé permet d’assurer la qualité finale du produit doit s’appuyer sur la démonstration scientifique que les étapes aval n’impactent pas défavorablement le produit. Par conséquent, une stratégie de contrôle solide se base sur l’identification de toutes les sources de variabilité, sur une compréhension approfondie des liens entre les attributs des matières entrantes, les paramètres procédé et les attributs des matières sortantes.

La garantie de respecter un CQA peut être obtenue grâce à la combinaison de plusieurs moyens, des moyens de type « contrôle du produit » par:

  • des contrôles analytiques libératoires sur produit fini ou intermédiaire
  • des contrôles de type caractérisation sur produit fini
  • des contrôles analytiques sur matières entrantes
  • mais également des moyens de type « contrôle du procédé » par
  • des contrôles en cours de procédé (in-process control et in-process testing)
  • le monitoring des paramètres procédé et des conditions opératoires (tendances)
  • des enregistrements et monitoring des paramètres systèmes critiques
  • des opérations de calibration pour la fiabilité des données enregistrées
  • la maîtrise des opérations du procédé de fabrication

Cet ensemble de contrôles, concernant le produit, les matières, le procédé ou les systèmes (équipements) constitue la stratégie de contrôle dès qu’il prend part directement ou indirectement à la maîtrise d’un CQA. Les rationnels de la stratégie de contrôle doivent être fournis. Les méthodes, la fréquence, les critères d’acceptation de chaque moyen de contrôle doivent être justifiés. Grâce à cette connaissance et l’intégration de la gestion du risque, une flexibilité dans les plages opératoires des paramètres procédé est alors permise pour adresser les sources de variabilité connues et caractérisées. Les analyses de la qualité du produit peuvent être déplacées en amont dans un objectif de réduire les contrôles sur le produit final, à condition de démontrer la capacité des moyens de contrôle individuels à détecter un problème potentiel avec pertinence et fiabilité. En cas d’incertitude sur cette capacité, ceux-ci sont tout de même reportés dans la stratégie de contrôle comme indicateur et doivent être combinés à d’autres moyens plus pertinents pour statuer sur la conformité par rapport à la cible qualité attendue.

La stratégie de contrôle initiale construite lors du développement peut être amenée à évoluer avec les nouvelles données de connaissance et de compréhension générées durant les activités de transfert technologique, de scale-up et de production commerciale. Elle permet la vérification continue de la qualité du produit et la performance du procédé. Les modalités et les critères d’acceptation de ces changements doivent être intégrés à la stratégie de contrôle pour évaluation par les instances réglementaires lors du dépôt princeps. Sa mise en œuvre et son évolution sont des concepts centraux du cycle de vie du produit, au service de l’amélioration continue, objectif principal du système qualité pharmaceutique défini dans l’ICH Q10.

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