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ICH Q11 : une consolidation du nouveau paradigme pharmaceutique

Après avoir été longtemps attendu, le guide ICH Q11 vient d’être publié pour en consultation élargie. Destiné à clarifier et harmoniser les exigences réglementaires en matière de développement et de fabrication des substances actives pharmaceutiques, ce guide devrait avoir un impact majeur sur l’intégration et la mise en œuvre du nouveau paradigme pharmaceutique induit par l’initiative FDA de 2002 puis relayée par les guides ICH Q8,Q9 et Q10.

De manière surprenante, le guide Q11 a été diffusé par l’EMA avant même que le site ICH ne le mette en ligne. Cette précipitation s’explique sûrement par les importants attendus de ce document : clarification des concepts Quality by Design (QbD), consolidation de la notion de flexibilité réglementaire, description et localisation des informations QbD dans le format CTD et validation des procédés, ces éléments étant applicables à la fois aux entités chimiques et biotechnologiques / biologiques.

Rendant parfaitement compte de son objet, le guide Q11 apparaît comme déterminant, moins par les nouveautés introduites que par la consolidation et la mise en perspective des concepts issus des guides ICH préexistants.
Logiquement structuré, le Q11 commence par décrire les approches et les outils de développement du procédé, puis développe les concepts fondamentaux de QbD et de Control Strategy, avant d’aborder les exigences de soumission pour la présentation et la localisation des informations relatives au procédé de fabrication (historique, description et maîtrise).

Les deux approches du développement pharmaceutique, « traditionnelle » et « améliorée », ne sont pas incompatibles mais peuvent faire l’objet de combinaisons. Ce pragmatisme se retrouve en matière de gestion du risque qualité, qui peut faire appel à des processus informels, et de Knowledge Management qui, au-delà de la connaissance, doit rechercher la compréhension du produit et du procédé.
En ligne avec les concepts QbD formulés dans le Q8(R2), le Q11 explicite la démarche. L’identification et l’évaluation des Attributs Qualité Critiques (CQAs) déterminent une phase initiale incontournable. L’évaluation du risque est utilisée pour classifier et prioriser les CQAs, démarche particulièrement bien adaptée aux produits biotechnologiques / biologiques qui possèdent un grand nombre de CQAs, essentiellement liés à la substance active. A ce niveau, les interactions entre les CQAs de la substance et ceux du produit doivent être déterminées en se fondant, notamment, sur les données de caractérisation biologique et de structure-activité.

Dans un second temps, l’identification et la caractérisation des liaisons des attributs matières et des paramètres procédé avec les CQAs de la substance doivent être établies. Cette étape majeure est fondée sur la connaissance et la compréhension du produit et du procédé (connaissances antérieures, expérimentions, études à échelle réduite, simulations et modélisations). Ces données de caractérisation, associées à la gestion du risque qualité (QRM), doivent permettre la justification des critères (valeurs cibles et limites d’acceptation) appliqués aux attributs matières et aux paramètres procédé ainsi que l’éventuelle proposition d’un Design Space.

Après un chapitre consacré à la sélection des matières premières et matières sources, visiblement introduit à des fins d’harmonisation entre les trois régions, le concept central de Control Strategy est abordé. Reprenant la définition figurant dans le guide Q10, la Control Strategy est déclinée selon les deux approches de développement. Dans tous les cas, la Control Strategy apparaît comme la clef de voûte supportant la synthèse de la compréhension du produit et du procédé acquise lors du développement, la soumission justifiée aux autorités réglementaires des moyens de maîtrise de la variabilité du produit et du procédé ainsi que la mise en perspective des futurs lots commerciaux qui, selon l’approche choisie, pourront bénéficier d’une démarche d’amélioration continue tout au long de leur cycle de vie.
Les éléments constitutifs de la Control Strategy, assurant le maintien des CQAs de la substance dans les limites définies, sont :

  1. la maîtrise des attributs matières (matières premières, matières sources, intermédiaires, réactifs, etc.)
  2. la maîtrise des étapes du procédé (séquençage des opérations, ordre d’introduction des réactifs, etc.)
  3. les in-process controls (incluant in-process tests et paramètres procédé)
  4. les contrôles libératoires de la substance.

Fondé sur la compréhension du produit et du procédé et évalué par le QRM, chaque élément individuel de la Control Strategy doit faire l’objet d’une description détaillée. De plus, une vue synoptique doit être fournie de manière à expliquer comment les composants de la Control Strategy assurent globalement la qualité de la substance active.

La validation du procédé de fabrication est alors abordée. Deux approches sont, là encore, possibles : la validation traditionnelle ou la vérification continue du procédé. Les produits biotechnologiques / biologiques font l’objet de principes spécifiques en liaison avec les guides ICH préexistants (Q5 & Q6). Le concept de Lifecycle Management est finalement introduit. Dans le cadre de la soumission, il devient possible de proposer aux autorités les modalités de changement au cours du cycle de vie du produit, définissant ainsi le cadre de la flexibilité réglementaire d’exploitation.

Une partie importante du guide Q11 est consacrée au contenu et à la localisation des informations relatives au développement et à la mise en œuvre du procédé de fabrication et de ses contrôles associés dans la soumission au format CTD. Identifiée comme problématique lors des Training workshops ICH (Tallinn, Washington et Tokyo), l’adéquation du CTD semble avoir été solutionnée : la structure du CTD est conservée et c’est le contenu des sections qui se trouve adapté.

La dernière partie du Q11 présente cinq exemples illustratifs. Si ces derniers permettent une meilleure compréhension des concepts, leur niveau trop élémentaire n’autorise pas une véritable extrapolation opérationnelle au regard de la complexité des cas réels.

Sans nul doute, dans les prochains mois, devraient être publiés de nombreux articles relatifs au Q11 permettant d’illustrer plus avant ce guide majeur qui clarifie et harmonise les exigences réglementaires en matière de développement et de fabrication des substances actives pharmaceutiques, notamment en ce qui concerne le Quality by Design et la Control Strategy.

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