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ICH Q11 : La Control Strategy en clef de voûte de la démarche Quality by Design

Le guide ICH Q11 vient d’être publié pour consultation élargie. Destiné à clarifier et harmoniser les exigences réglementaires en matière de développement et de fabrication des substances actives pharmaceutiques, ce guide confirme le rôle central de la Control Strategy dans l’intégration et la mise en œuvre du nouveau paradigme pharmaceutique. AKTEHOM souhaite partager avec ses lecteurs son point de vue.

 Le guide Q11 devait satisfaire à un cahier des charges exigeant : clarification des concepts Quality by Design (QbD), consolidation de la notion de flexibilité réglementaire, description et localisation des informations QbD dans le format CTD et validation des procédés, ces éléments étant applicables à la fois aux entités chimiques et biotechnologiques / biologiques. Le guide rend compte de son objectif et s’avère comme déterminant, moins par les nouveautés introduites que par la consolidation et la mise en perspective des concepts issus des guides ICH préexistants.

Logiquement structuré, le guide Q11 commence par décrire les approches et les outils de développement du procédé, il développe ensuite les concepts fondamentaux de QbD et de Control Strategy, avant d’aborder les exigences de soumission pour la présentation et la localisation des informations relatives au procédé de fabrication (historique, description et maîtrise).

Les deux approches du développement pharmaceutique, « traditionnelle » et « améliorée », ne sont pas incompatibles mais peuvent faire l’objet de combinaisons. Ce pragmatisme se retrouve en matière de gestion du risque qualité, qui peut faire appel à des processus informels, et de Knowledge Management qui, au-delà de la connaissance, doit rechercher la compréhension du produit et du procédé.

En ligne avec les concepts QbD déjà formulés dans l’ICH Q8(R2), la démarche est explicitée :

  • identification et évaluation des Attributs Qualité Critiques (CQAs)
  • classification et priorisation des CQAs par évaluation du risque qualité
  • identification et caractérisation des liaisons des attributs matières et des paramètres procédé avec les CQAs de la substance
  • Elaboration d’une Control Strategy, fondée sur la compréhension du produit et du procédé associée à la gestion du risque qualité, pour assurer le maintien des CQAs dans les limites définies.

Cette approche doit permettre la justification des critères (valeurs cibles et limites d’acceptation) appliqués aux attributs matières et aux paramètres procédé ainsi que l’éventuelle proposition d’un Design Space.

Après un chapitre consacré à la sélection des matières premières et matières sources, visiblement introduit à des fins d’harmonisation entre les trois régions, le concept central de Control Strategy est abordé.

Reprenant la définition figurant dans le guide ICH Q10, la Control Strategy est déclinée pour les deux approches de développement, traditionnelle et améliorée, ainsi que leur éventuelle combinaison. Dans tous les cas, la Control Strategy apparaît comme la clef de voûte supportant la synthèse de la compréhension du produit et du procédé acquise lors du développement, la soumission justifiée aux autorités réglementaires des moyens de maîtrise de la variabilité du produit et du procédé ainsi que la mise en perspective des futurs lots commerciaux qui, selon l’approche choisie, pourront bénéficier d’une démarche d’amélioration continue tout au long de leur cycle de vie.

Les éléments constitutifs de la Control Strategy sont :

  • la maîtrise des attributs matières (matières premières, matières sources, intermédiaires, réactifs, etc.)
  • la maîtrise des étapes du procédé (séquençage des opérations, ordre d’introduction des réactifs, etc.)
  • les in-process controls (incluant les in-process tests et les paramètres procédé)
  • les contrôles libératoires de la substance.

Fondé sur la compréhension du produit et du procédé et évalué par la gestion du risque qualité (QRM), chaque élément individuel de la Control Strategy doit faire l’objet d’une description détaillée. De plus, une vue synoptique doit être fournie de manière à expliquer comment les composants de la Control Strategy  assurent la qualité de la substance active pharmaceutique.

Etablie par la Control Strategy, cette maîtrise du produit et du procédé sera l’objet central de la validation du procédé, qui peut être réalisée de manière traditionnelle ou sous forme de vérification continue, et permettra, dans le cadre de la soumission princeps, de proposer aux autorités les modalités de changement au cours du cycle de vie du produit, définissant ainsi le cadre de la flexibilité réglementaire d’exploitation.

Une partie importante du guide Q11 est consacrée au contenu et à la localisation des informations relatives au développement et à la mise en œuvre du procédé de fabrication et de ses contrôles associés dans le dossier de soumission au format CTD. Si la plupart des éléments relatifs au procédé de fabrication trouvent naturellement leur place (sections 3.2.S.2.2, 3.2.S.2.4, 3.2.S.2.6 et 3.2.S.3.1), l’éclatement des éléments de la Control Strategy paraît plus discutable, d’autant que la vision synoptique doit être décrite en 3.2.S.4.5, section analytique dédiée à la justification des spécifications (critères libératoires).

La dernière partie du Q11 présente cinq exemples illustratifs. Si ces derniers permettent une meilleure compréhension des concepts, leur niveau trop élémentaire n’autorise pas une véritable extrapolation opérationnelle au regard de la complexité des cas réels. Ainsi l’exemple 5, qui illustre une présentation synoptique de la Control Strategy, apparaît plus comme un « fil d’Ariane » permettant à l’évaluateur d’identifier la localisation des informations que comme la synthèse expliquant comment les composants de la Control Strategy  assurent globalement la qualité de la substance active pharmaceutique…

Ces quelques discordances n’hypothèquent en rien le caractère majeur de ce guide qui clarifie et harmonise les exigences réglementaires en matière de développement et de fabrication des substances actives pharmaceutiques tout en renforçant le rôle central de la Control Strategy dans le nouveau paradigme pharmaceutique.

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