La nouvelle vision de la FDA sur la validation d’un procédé définit la mise sous contrôle du procédé en trois étapes successives : Process Design, Process Qualification et Continued Process Verification. Le Process Design, phase de conception et de définition du procédé, correspond aux pré-requis indispensables pour une validation de procédé. Cette étape permet, notamment, de formaliser les connaissances Produit/Process dans l’optique d’identifier les paramètres process et les conditions opératoires qui seront à valider.

 

Process Qualification

Cela consiste, d’abord, à qualifier les équipements, les utilités et les locaux et, ensuite, à qualifier initialement la performance du procédé (Process Performance Qualification). La qualification des systèmes peut intégrer dès à présent les recommandations de l’ASTM 2500-07, notamment la science-based approach qui préconise de prendre en compte les informations relatives à la qualité du Produit et à la sécurité du patient. La Process Performance Qualification (PPQ) a pour but de statuer sur la mise sous contrôle par le procédé des variabilités identifiées dans le cadre du Quality Risk Management.

Pour ce faire, la justification scientifique de la stratégie de contrôle doit permettre de fournir les indicateurs à suivre et les critères d’acceptation à mesurer lors des essais de qualification de performance. A l’issue des essais de PPQ, la stratégie de validation déroulée devra permettre de confirmer quelles variabilités sont contrôlées par le procédé. Les indicateurs de performance, n’ayant pas pu être confirmés lors de la PPQ, feront l’objet d’un suivi renforcé lors des lots commerciaux.

Le rapport statuant sur la Process Performance Qualification devra conclure très clairement si le procédé est sous contrôle (state of control) ou s’il nécessite des actions complémentaires avant de pouvoir statuer sur sa maîtrise. Comme mentionné très clairement dans le guidance for industry sur les principes de la process validation, la réussite de l’étape de PPQ est un jalon important dans le cycle de vie du produit [‘Success at this stage signals an important milestone in the product lifecycle’].

 

La Continued Process Verification

Phase ultime de la validation du procédé qui, contrairement aux pratiques actuelles, n’est pas un jalon du planning de validation permettant de statuer une fois pour toute sur un état validé du procédé. Elle est à considérer comme une vérification continue de la robustesse du procédé de fabrication durant toute la phase de commercialisation du produit.

Les pré-requis de la Continued Process Verification sont issus principalement des conclusions du rapport de PPQ pour mettre en œuvre les activités de Statistical Process Control (SPC) et de surveillance du statut validé (state of control) tout au long du cycle de vie du produit. Il s’agit de pouvoir démontrer que le procédé ne dévie pas dans le temps et qu’il reste sous contrôle après des actions d’amélioration continue des performances du process (Change Management).

Associée à une démarche de QbD, la validation d’un procédé, suivant cette nouvelle approche, se trouve grandement facilitée car bon nombre des indicateurs et critères d’acceptation vérifiés en PPQ seront obtenus par le développement pharmaceutique sous un formalisme plus approprié. Le Control Strategy issu d’une démarche de Quality by Design permet, en effet, de justifier les moyens de contrôles, les cibles attendues ainsi que les ranges associés. Pour la validation de procédé, il s’agit d’avoir un référentiel continu basé sur la compréhension Produit/Process sur lequel sera vérifiée la maîtrise du procédé.

Pour qu’une telle démarche de validation d’un procédé puisse voir le jour, il est primordial d’établir une stratégie dès l’étape de Process Design qui fixe de façon volontariste le souhait de créer un continuum de validation du procédé en lien avec le cycle de vie du produit.