Plusieurs sources peuvent concourir à la présence d’impuretés élémentaires dans le produit fini. Si en général les substances minérales intentionnellement ajoutées en cours de procédé sont recherchées dans le produit fini, les impuretés inorganiques provenant des matières premières ou des matériaux constitutifs des équipements (ie : inox, verre, etc.) ne le sont pas, exception faite des métaux lourds qui doivent répondre aux spécifications des pharmacopées.

Malgré une inertie chimique importante, le matériel de production, d’une part, et les contenants et systèmes de fermeture, d’autre part, sont des sources de relargables inorganiques. Une des principales difficultés de la recherche des impuretés réside dans le fait que la présence de chacune d’entre elles dans le produit peut résulter de sources multiples. Elles peuvent être identifiées par une analyse de risque afin d’établir le programme de contrôles à réaliser.

Les textes réglementaires [1][2] prévoient deux approches pour appréhender l’exercice. L’approche « drug product » consiste à analyser le produit fini pour dépister toutes les impuretés, puis à étudier et formaliser ces résultats dans un rapport, pour justifier des essais à intégrer dans la Control Strategy. L’exhaustivité du screening et le nombre important d’analyses à réaliser nécessitent un investissement humain et financier important.

Plus pragmatique, l’approche « Composants » consiste à évaluer, pour chacune des sources, l’apport potentiel de chaque élément. La quantité maximale potentiellement amenée au cours du procédé est calculée, puis comparée avec la PDE des éléments, pour en déterminer le danger. L’analyse de risque permet alors de justifier et prioriser l’effort analytique et l’établissement de la Control Strategy (CS).

Cette approche est vertueuse mais difficile à mettre en oeuvre quant à la quantification de chaque impureté. Opérationnellement, la méthodologie qui apparaît la plus adaptée est une combinaison de ces deux approches. En préambule, l’analyse de risque permet d’identifier les différentes sources et les éléments minéraux qu’elles sont susceptibles de contenir. Les éléments les plus critiques font l’objet d’un screening analytique ciblé pour la quantification des impuretés recherchées. Sur la base des résultats obtenus le risque est réévalué, alimentant ainsi la stratégie de monitoring du produit fini.

Il s’agit de mettre en oeuvre des cartes de contrôle sur les résultats d’analyse des impuretés minérales dans le produit fini et ainsi d’être en mesure d’évaluer leurs variabilités interbatch et les limites de contrôle. Une impureté détectée dans le produit fini à un taux 30% inférieur à la PDE est considérée négligeable. Dans le cas contraire, elle est à déclarer élément à risque. Le monitoring des éléments à risque est intégré à la CS. Pour les nouveaux produits, l’analyse de risque doit être réalisée en amont de la validation pour prendre en compte la recherche d’impuretés en Initial Process Verification.

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  AKTEHOM – Implémentation ICH Q3D – Industrie Pharma – Octobre 2016 (80,8 KiB, 958 hits)